Справочная информация о некоторых гормонах и диагностических алгоритмах.

Кортизол.

Кортизол - основной глюкокортикоидный гормон, синтезируемый корой надпочечников. Его секреция стимулируется адренокортикотропным гормоном (АСТН) и управляется кортиколиберином (кортикотропин рилизинг фактор, CRF), который выделяется гипоталамусом. В крови кортизол, в основном, связан с транскортином (кортикостероидсвязывающий глобулин, CBG), но также с альбумином и тестостерон-эстрадиолсвязывающим глобулином (TEBG). Менее 10% кортизола в циркулирующей крови находится в физиологически активной свобдной форме и выделяется мочой в неметаболизированном виде.

Суточная секреция кортизола составляет 10-20 мг, достигая максимума между 7-9 часами утра и • 16-18 часами.

Кортизол является стрессовым гормоном, который защищает организм от любых резких изменений физиологического равновесия, воздействуя на метаболизм углеводов, белков и липидов, а также на электролитный баланс.

Уровни кортизола в норме.

Рекомендуется определять уровень кортизола как в сыворотке крови, так и в плазме. Уровни кортизола, полученные с помощью иммунохимического метода, составляют:

Оптимальное время для взятия проб крови - между 7-9 часами утра и 16-18 часами.

Пересчет концентрации из нмоль/л в нг/мл производится путем умножения концентрации в нмоль/л на

коэффициент 0,362.

Показания:

Для подтверждения диагноза и для дифференциальной диагностики необходимо определять количество кортизола в суточной моче, суточный профиль или проводить тест с нагрузкой. Увеличение уровня кортизола может быть обусловлено увеличением секреции АСТН (центральная форма), аденомой или гиперплазией надпочечников (периферическая форма).

Для дифференциальной диагностики врожденных синдромов рекомендуется дополнительно провести определение DHEA-сульфата и 17-гидроксипрогестерона.

Примечания.

Секреция кортизола возрастает или в результате прямого действия коры надпочечников или за счет увеличения уровня транспортных белков.

Материал

- моча (сбор мочи в течение 24 часов, добавить 10 г/л борной кислоты),

- сыворотка крови;

- плазма крови (использовать тест-пробирки с EDTA или гепарином)

Дегидроэпиандростерон-сульфат.

Дегидрэпиандростерон-сульфат (DHEA-сульфат, DHEA-S) является андрогеном, не связанным с половой зрелостью, синтезируемым и секретируемым надпочечниками, и относится к кетостероидам. DHEA-сульфат синтезируется, в основном, в виде сложного эфира сульфата из сложного эфира сульфата холестерола Основное количество DHEA-сульфата катаболизируется и, обычно, только 10% стероида выводится с мочой.

DHEA-сульфат секретируется со скоростью 10-20 мг/24 часа (35-70 мкмоль/24 часа) у мужчин и 3,5-10 мг/24 часа (12-35 мкмоль/24 часа) у женщин, причем без циркадного ритма. Он не связывается со специфическими белками плазмы крови (SHBG или CBG) и, следовательно, их концентрация не влияет на уровень DHEA-сульфата. Однако DHEA-сульфат связывается с альбумином сыворотки крови.

Кроме DHEA-сульфата, в циркулирующей крови присутствует дегидрэпиандростерон (DHEA), который образуется частично в коре надпочечников и, частично, в половых железах со скоростью, составляющей 1/4 и 1/2 от скорости секреции DHEA-сульфата у мужчин и женщин соответственно.

Поскольку метаболический клиренс DHEA очень быстр, его концентрация в циркулирующей крови приблизительно в 300 раз ниже уровня DHEA-сульфата.

Из-за высокой концентрации DHEA-сульфата в крови, длительного периода полураспада и высокой стабильности, а также того факта, что его источником, в основном, являются надпочечники, DHEA-сульфат диагностически более значим, нежели определение DHEA либо уровня 17 - кетостероидов.

Показания:

- опухоли надпочечников;

- дифференциальная диагностика заболеваний яичников;

- остеопороз;

- задержка полового созревания;

Если у женщин наблюдается повышенный уровень тестостерона, то с помощью определения концентрации DHEA-сульфата можно установить связано ли это с болезнью надпочечников или с заболеванием яичников. Уровни DHEA-сульфата увеличиваются только при заболеваниях надпочечников, например, опухолях, вырабатывающих андрогены, гиперплазии надпочечников, синдроме Кушинга гипоталамо-гипофизарного происхождения с дефицитом 21-гидроксилазы или 11-бета-гидроксилазы.

Материал:

- сыворотка крови,

- плазма с добавлением гепарина;

Дегидроэпиандростерон.

Дегидроэпиандростерн (DHEA) - один из наиболее важных андрогенов, синтезируемых корой надпочечников из 17-гидроксипрогестерона. Он катаболизируется в андрогены, связанные с половой зрелостью: андростендиол, тестостерон и дигидротестостерон.

Синтезируемый с более низкой скоростью, чем DHEA-сульфат, с которым он подвергается периферическому метаболизму, DHEA обладает более коротким периодом полураспада и является отличным индикатором андрогенной секреции

DHEA, как и кортизол, характеризуется циркадным уровнем секреции с максимальным уровнем в утренние часы. В менструальном цикле значительных изменений его уровня не наблюдается. В отличие от тестостерона DHEA в циркулирующей крови не связан с тестостерон-эстрадиолсвязывающим глобулином (TEBG), и поэтому на его уровень не влияет изменение концентрации связывающих белков.

Уровни дегидроэпиандростерона в норме.

Показания:

- гирсутизм,

- вирилизация;

- задержка полового созревания

Материал:

- сыворотка крови,

- плазма крови с добавлением гепарина.

17 ОН -Гидроксипрогестерон.

17а-Гидроксипрогестерон (170Н-Р) - промежуточный стероид в биосинтезе глюкокортикоидов, андрогенов и эстрогенов. Он синтезируется из прогестерона и 17ос-гидроксипрегненолона.

Секретируемый корой надпочечников, яичниками и семенниками, он циркулирует в крови как в свободном, так и связанном, в основном с двумя белками, альбумином и транскортином, состояниях Период полураспада 17 ОН-Р - несколько минут, он метаболизируется печенью и выделяется в мочу в виде прегнантриола.

17 ОН-Р вырабатывается в небольших количествах яичниками во время фолликулярной фазы, затем его концентрация возрастает в лютеиновой фазе и остается постоянной в течение этой фазы Если оплодотворения не происходит, уровень 17 ОН-Р уменьшается и, наоборот, при имплантации оплодотворенной яйцеклетки желтое тело продолжает секретировать 17 ОН-Р.

Анализ 17 ОН-Р очень важен для диагноза врожденной гиперплазии надпочечников и слежения за дефицитом фермента, обуславливающего это заболевание.

Уровень 17 ОН-Р в крови особенно важен и имеет решающее значение для диагноза заболевания у новорожденных с дефицитом 21-гидроксилазы.

В случае взрослых больных с частичным, поздно начавшимся дефицитом фермента, основной уровень 17 ОН-Р активности может быть в норме или повышен.

Уровни 17а -гидроксипрогестерона в норме.

Показания:

Материал:

Тестостерон

Тестостерон - основной андроген, вырабатываемый, главным образом, если не полностью,

клетками Лейдига семенников у мужчин, а у женщин - корой надпочечников и яичниками, и является продуктом периферического метаболизма.

Тестостерон циркулирует в крови как в свободном (свободный гормон), так и в связанном с белками плазмы - сексгормонсвязывающим глобулином и альбумином, состояниях В тканях-мишенях он превращается в более эффективный дигидротестостерон. Его инактивация в 17-кетостероиды завершается в печени.

Тестостерон оказывает андрогенное воздействие уже в стадии внутриутробного развития на дифференциацию половых органов у мужчин. В период полового созревания он влияет на развитие половых органов, вторичных половых признаков, а также на мужской тип сексуальной ориентации У взрослых Тестостерон необходим для поддержания нормальной функции половых органов.

С возрастом уровни тестостерона не изменяются у женщин и слегка уменьшаются у мужчин.

Уровни тестостерона в норме'

мужчины. 1,3-10,2 нг/мл, женщины 0-0,9 нг/мл

Показания:

У женщин необходимо также определять уровень DHEA-сульфата, который обладает сходным с

тестостероном действием. У мужчин измерение DHEA-сульфата является вспомогательным средством при исследовании тестостерона.

Материал.

Примечания

Поскольку уровни тестостерна меняются в течение дня, необходимо брать пробы крови 3 раза в течение 1 часа между 8 и 10 часами утра и анализировать смешанную пробу

3.7. Д4-Андростендион.

А4-Андростендион - не связанный с половой зрелостью андроген, синтезируемый яичниками, семенниками и корой надпочечников и принадлежащий к 17-кетостероидам

Он синтезируется из DHEA и 17 ОН-Р. В результате его катаболизма образуются производные андрогенов, связанных с половой зрелостью (тестостерон и дигидротестостерон), а также производные андрогенов, частично связанных с половой зрелостью (андростерон и этиохоланон) Эти трансформации происходят в печени. А4-Андростендион может также метаболизироваться в эстрогены

Влияние возраста на уровни 4-андростендиона больше у женщин, чем у мужчин, и его концентрации уменьшаются после менопаузы. Количество 4-андростендиона также изменяется во время менструального цикла, достигая максимальной величины в середине цикла. Кроме того, для него характерен циркадный ритм секреции, параллельный с таковым у кортизола, с максимальноой концентрацией в утренние часы.

Уровни 4-андростендиона в норме.

Показания'

- pubertas praecox;

- склерокистозные яичники;

- гирсутизм;

- врожденная почечная гиперплазия;

- вирилизирующие опухоли надпочечников (доброкачественные и злокачественные),

- синдром Штейна-Левенталя.

Материал.

- сыворотка крови;

• плазма крови (с использованием тест-пробирок с гепарином или EDTA)

Эстрадиол.

Эстрадиол - основной эстрогенный стероидный гормон. Катаболизм в печени приводит к трансформации эстрадиола или в эстриол или же в глюкурониды и сульфаты, выделяемые в мочу.

У женщин эстрадиол синтезируется и секретируется граафовым пузырьком яичников. Он стимулирует развитие первой фазы овариального цикла, вызывая увеличение мышечного белка матки и гиперплазию эндометрия. На гипофизарном уровне он также действует на секрецию LH и FSH. В течение первой фазы цикла нарастающее увеличение концентрации эстрадиола приводит к массивной секреции LH, который "запускает" овуляцию. При беременности концентрация эстрадиола увеличивается. Анализ эстрадиола в плазме крови является основным параметром в слежении за индукцией овуляции и гиперстимуляцией яичников. Увеличение скорости синтеза эстрадиола и его концентрация в конце стимуляции отражает число и качество созревающих фолликулов.

Уровни эстрадиола в норме.

Показания'

A) Женщины:

- контроль за овуляцией, индуцируемой с помощью лекарств;

- оценка функции яичников;

- нарушения менструального цикла;

- аменорея гипотоламического происхождения;

- опухоли, вырабатывающие эстрогены;

- контроль за лечением бесплодия;

- остеопороз.

Б) Мужчины:

- гинекомастия.

B) Дети:

• - наблюдение за ходом полового созревания.

Материал:

- сыворотка крови;

- плазма крови ( с использованием тест-пробирок с EDTA или гепарина).

Ссылки:

1. Cuilleron, C.-Y., Forest, M. (1990), Nucl. Med. Biol. 17, 7, 661

2. Delaage, M. et Barbet, J. (1991), J. Med. Nucl. Biophys. 15, 1, 23

3. Dubourdieu, M. et al. (1994), J. Clin. Endocrinol. Metab., 78, 2, 343

4. Garibaldi, L.R. et al. (1993), J. Clin. Endocrinol. Metab. 76, 4, 851

5. Goji, К. (1993), J. Clin. Endocrinol. Metab., 77, 6, 1629

6. Robyn, С. et Meuris, S. (1990), Immunoanal. Biol. Spec. 22, 13

7. Strelchyonok, 0 et Avvakumov, G.V. (1990), J. Steroid. Biochem. 35, 5, 519

8. Stewart, D.R. et al. (1993), J. Clin. Metab. 76, 6, 1470

9. This, P. (1994), Immunoanal. Biol. Spec. 9, 293

10. Toublanc, J.E. et Georges, P. (1990), Immunoanal. Biol. Spec. 22, 17

3.9. Прогестерон.

Прогестерон - один из основных стероидных гормонов Он секретируется в небольшом количестве клетками желтого тела яичников в лютеиновой фазе менструального цикла. Он действует на эндометрий вместе с эстрадиолом, вследствие чего менструальный цикл переходит из пролиферативной фазы в секреторную. Уровень прогестерона достигает своего максимума на 5-7 день после овуляции Если не происходит оплодотворения, уровень прогестерона уменьшается, и наоборот, если оплодотворенная яйцеклетка имплантировалась, желтое тело продолжает секретировать большое количество прогестерона до 12 недель беременности. Затем включается в действие плацента, которая становится основным участком выработки гормона Прогестерон также секретируется в небольших количествах корой надпочечников и семенниками и является промежуточным звеном в синтезе андрогенов

В крови Прогестерон находится как в свободном, так и в связанном со связывающими белками (альбумин и транскортин) состояниях. Период полураспада гормона составляет несколько минут; две трети прогестерона метаболизируется в печени и секретируется в мочу в виде свободного прегнандиола, глюкуронида прегнандиола и сульфата прегнандиола.

Уровни прогестерона в норме.

Показания.

А) Женщины:

- нарушения овуляции:

отсутствие овуляции с олигоменореей или без нее;

недостаточность функции желтого тела;

- точное определение овуляции:

индукция овуляции человеческим гонадотропином менопаузы (hMG) или

• индукция овуляции кломифеном (как в присутствии хорионического гонадотропина человека (пСС),так и без него);

- подтверждение овуляции (определение во второй половине цикла) контроль "in vitro" оплодотворения, наблюдение за ходом овуляции у женщин, перенесших самопроизвольный аборт

Б) Мужчины и дети

- дефект биосинтеза стероидов нарушение активности 20,22-десмолазы,

нарушение активности 17 -гидроксилазы и 17,20-десмолазы (высокие уровни прогестерона)

Материал

- сьТворотка крови,

- плазма крови с добавлением гепарина

Примечания

Прогестерон вызывает увеличение базальной температуры тела В случае диагностики

недостаточности функции желтого тела пробы берутся 3 раза (каждая после 3-4 дней предыдущего

взятия) По крайней мере, в двух случаях концентрация прогестерона должна превышать 10 мкг/мл

Ссылки

1 Blight, L F. and White, G H (1983), Clin Chem 29/6, 1024-1027

2 Bojanic, S. et al (1991), Ann. Clin Biochem 28, 105-106

3 Gautray.JP et al (1981), Fertil Steril 35,296-303

4 Haynes.SP et al (1980), Clin Chem 26/11,1607-1609

5 Hensleigh, P A and Fainstat, T (1979), Fertil. Steril 32, 396-399

6 Hernandez, J.L et al (1977), Obstet Gynecol 49, 705-709

7 lus.A etal (1989),J Steroid Biochem 33/1,101-103

8 Jones, G (1975), Progress in Infertility, Behrman and Kistner, ed , 299-334

9 Kubasik, N P et al (1984), Clin Chem 30/2, 284-286

3.10. Альдостерон.

Альдостерон - основной минералокортикоидный гормон, секретируемый корой надпочечников Он обладает двумя важными биологическими функциями

Существуют три механизма высвобождения альдостерона система ренин-ангиотензин, калиемия и АСТН Секреция альдостерона регулируется, в основном, ренином, и его синтез индуцируется

- гиповолемией со сниженным кровотоком,

- гипонатремией,

• - ортостатизмом

Уровни альдостерона в норме

A) в сыворотке или плазме крови

8-172 пкг/мл (в положении лежа), 30-355 пкг/мл (в положении стоя),

новорожденных 300-1900 пкг/мл, от 1 месяца до 2 лет 20-1100 пкг/мл, от 3 до 16 лет 12-340 пкг/мл,

B) в моче 1,4-20 мг/24 часа

Показания

- синдром Конна,

- дифференциальная диагностика первичного или вторичного гиперальдостеронизма,

- дифференциальная диагностика гипертензии,

- диагностика почечной недостаточности,

- контроль при лечении сердечной недостаточности и ингибиторами АСЕ

Материал

- сыворотка крови,

- плазма крови (с использованием пробирок с гепарином или EDTA),

- моча (сбор мочи в течение 24 часов, добавить 10 г/л борной кислоты)

Ссылки

1 Aupetit-Faisant, В et al (1993),J Clin Endocnnol Metab 76,1,38

2 Bahr.V etal (1993),J Steroid. Biochem Molec Biol 45,1-3,173

3 Biaggioni, I (1993),J Clin Endocnnol. Metab 76,3,580

4 Cuilleron, С Y et Forest, M (1990), Nucl Med Biol 17,7

5 Delaage, M et Barbel, J. (1991), J Med. Nucl Biophys 15,1,23

6 Denolle, Т (1989), Immunoanal Biol. Spec. 8, 23

7 Glaz, E et al (1993), J Steroid. Biochem., Molec Biol 45, 1-3, 57

8 Harshfield,G etal (1993),J Pediatr. 122, 563

9 Morris, DJ (1993),J Steroid Biochem Molec Biol. 45, 1-3, 49

10 Opocher, G (1993),J Steroid Biochem Molec Biol. 45, 1-3, 49

11 Strelchyonok, 0 et Avvakumov, G.V (1990),J Steroid. Biochem 35,5,519

12 Wackeretal (1993),J Steroid Biochem Molec Biol 45,1-3,65

4. КРАТКИЙ ОБЗОР ЗАБОЛЕВАНИЙ НАДПОЧЕЧНИКОВ.

4.1. Гипофункция надпочечников.

Первичная недостаточность надпочечников

хроническая,

острая

Гипоальдостеронизм

Схема исследования первичной или вторичной недостаточности надпочечников приведена на рис.2 (см приложение)

4.2. Гиперфункция надпочечников.

Высокий уровень продукции глюкокортикоидных гормонов

• - синдром Кушинга

Высокий уровень продукции минералокортикоидных гормонов

- первичный гиперальдостеронизм - болезнь Конна,

- вторичный гиперальдостеронизм

Схема диагностики синдрома Кушинга дана на рис.3 (см приложение)

5. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ТЕСТЫ.

Система гипоталамус-гипофиз-надпочечники приведена на рис.4

Введение

Заболевания системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники становятся понятными, только когда

выяснены отдельные звенья этой сложной системы Лабораторная диагностика этих заболевании возможна на базе определения клинически значимых веществ, а именно

а)в крови

- кортизола,

-АСТН,

-DHEA

б) в моче

- 17-кетостероидных гормонов,

- 17-гидроксикетостероидных гормонов,

- свободного кортизола

Определение в отдельности уровня кортизола имеет малую диагностическую ценность поскольку его секреция подвержена циркадному ритму Определение стероида в суточной моче дает информацию об его общей продукции в течение 24 часов, но ценность этих сведений ограничена По этой причине для дифференциальной диагностики заболеваний системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники используются функциональные тесты

Клинически значимые функциональные тесты приведены в таблице 1 Определяемым веществом в основном является кортизол Нельзя установить диагноз большинства заболеваний, используя только один тест, поэтому необходимо проводить несколько тестов вместе

Таблица 1 Функциональные тесты для скоининга системы гипофиз-надпочечники

5.1. Суточный профиль. 5.1.1. Кортизол.

Показания:

- диагноз синдрома Кушинга

Принцип.

Картину суточной продукции кортизола получают путем повторного определения этого гормона в плазме крови с регулярными интервалами в течение 24 часов.

Выполнение.

Образцы крови для определения крови берутся, например, в 8, 12, 18 и 24 часа

Интерпретация.

Увеличенный суточный ритм типичен для синдрома Кушинга любого происхождения. Такой же результат получается при остром психозе и острых системных заболеваниях.

5.2. Стимуляционные тесты.

5.2.1. Тест на стимуляцию с АСТН.

Показания:

диагноз недостаточности надпочечников (наиболее важный тест). Он очень важен для дифференциальной диагностики синдрома Кушинга.

Принцип.

Способность надпочечников к стимуляции подтверждается внутривенным введением АСТН

Короткий АСТН тест: 0,25 мг синтетическогоо АСТН 1-24 вводится внутривенно ?as a bolus . Пробы крови берутся до инъекции, а также через 1 и 2 часа после нее В случае, если предполагается недостаточная функция надпочечников, рекомендуется перед АСТН тестом дать пациенту 0,1 мг 9-альфа -фторкортизола или 1-2 мг дексаметазона.

Длительный АСТН тест: Вливание в течение 8 часов 0,5 мг синтетического АСТН 1-24 в 500 мл физиологического раствора Pas a bolus. Пробы крови берутся до вливания, затем через 4, 6 и 8 часов после начала инфузии. Длительный тест используется только в том случае, когда дополнительно исследовано содержание стероидных гормонов в моче.

Интерпретация.

Если уровень кортизола в плазме крови превышает 250 мкг/л, то недостаточная функция надпочечников исключается. При нескольких повторных АСТН тестах можно различить первичную и вторичную недостаточность надпочечников.

В случае вторичной недостаточности надпочечников после АСТН теста наблюдается повышенная стимуляция надпочечников.

В случае синдрома Кушинга с двусторонней гиперплазией надпочечников наблюдается массивное увеличение уровня кортизола в плазме крови (гиперчувствительность надпочечников)

В случае синдрома Кушинга, вызванного автономной опухолью надпочечников, у 50% пациентов наблюдалось небольшое увеличение уровня кортизола в плазме крови и у 50% пациентов его увеличения не обнаружено.

5.2.2. Кортикотропин рилизинг-гормон тест (CRH test).

Показания:

- недостаточная функция гипофиза;

- дифференциальная диагностика синдрома Кушинга.

Принцип

Кортикотропин рилизинг-гормон (CRH) - пептид, состоящий из 41 аминокислотного остатка. CRH, который ответственен за секрецию АСТМ, вырабатывается нейронами паравентрикулярного ядра (nucleus paraventriculans) и транспортируется капиллярной системой в заднюю долю гипофиза Отсюда он транспортируется портальной системой передней доли гипофиза в клетки, вырабатывающие АСТН

Выполнение

Перед проведением теста пациенту рекомендуется двухчасовой отдых В течение этого времени уровень кортизола явно уменьшается у пациентов со здоровыми надпочечниками Чем ниже начальная концентрация кортизола, тем больше увеличение его уровня, индуцируемое CRH

С помощью инъекции пациенту медленно вводят 100 мкг CRH человека Пробы крови берутся через 15, 30, 45 и 60 минут после инъекции. У некоторых пациентов бывает чувство жжения и эритема (erythema flare)

Интерпретация

Отстутствие увеличения уровней АСТН и кортизола указывает на недостаток гипофизарного АСТН С другой стороны, в случае синдрома Кушинга гипоталамо-гипофизарного происхождения не наблюдается сильного увеличения уровня кортизола В случае синдрома Кушинга, вызываемого автономной опухолью, увеличение уровня кортизола не наблюдается В случае недостаточной функции системы гипофиз-надпочечники наблюдается более позднее и продолжительное увеличение уровня АСТН Это увеличение менее интенсивно, чем после инсулин гипогликемического теста

5.2.3. Лизин-вазопрессин тест (LVP test)

Показания

- дифференциальная диагностика синдрома Кушинга и недостаточной функции гипофиза

Принцип

Вазопрессин синтезируется в нейронах паравентрикулярного ядра (nucleus paraventriculans) и транспортируется в заднюю долю гипофиза капиллярной системой Отсюда он транспортируется портальной веной передней доли гипофиза в кортикотропные клетки. Вазопрессин, как и CRH, играет важную роль в физиологической регуляции секреции АСТН Наиболее подходящий тест стимуляции гипофизарной секреции АСТН выполняется с одинаковыми дозами CRH и вазопрессина

Выполнение

5 ME лизин-вазопрессина в 50 мл физиологического раствора вливаются в течение 60 минут Для определения АСТН и кортизола пробы крови берутся за 10 минут до вливания и через 5, 15, 30, 45, 60 и 90 минут после начала инфузии У пациентов могут наблюдаться некоторые побочные эффекты сужение кровеносных сосудов (бледность лица, небольшое увеличение кровяного давления, противопоказания коронарная недостаточность, позывы на дефекацию, боли в брюшной полости)

Интерпретация

Отсутствие увеличения уровней АСТН и кортизола указывает на нехватку гипофизарного АСТН В случае синдрома Кушинга гипоталамо-гипофизарного происхождения наблюдается сильное увеличение уровней АСТН и кортизола

В случае синдрома Кушинга, вызванного автономной опухолью надпочечников, уровень кортизола не изменяется

В случае недостаточной функции системы гипоталамус-надпочечники уровень АСТН увеличивается, но не так интенсивно, как в результате инсулин гипогликемического теста

5.2.4. Кортикотропин рилизинг-гормон/лизин-вазопрессин тест

Показания

- дифференциальная диагностика синдрома Кушинга и недостаточной функции гипофиза

Принцип

Оптимальный тест стимуляции основан на комбинации доз CRH и вазопрессина Преимущество использования комбинированной дозы заключается в высокой достоверности этого теста Когда стимуляция выполняется только с CRH или только с вазопрессином, у 10-20% пациентов с синдромом Кушинга не наблюдается увеличение уровня кортизола С другой стороны комбинированный тест высоко надежен

Выполнение

50 мкг CRH человека и 0,5 ME лизина-вазопрессина медленно вводятся внутривенно Пробы крови берутся через 15 30, 45 и 60 минут после инъекции Определяют АСТН и кортизол У пациентов могут наблюдаться некоторые побочные эффекты (сильная бледность лица, небольшое увеличение крвяного давления противопоказания коронарная недостаточность)

Интерпретация

Как для CRH или LVP тестов

5.2.5. Инсулин гипогликемический тест.

Принцип

Гипогликемия, индуцированная инсулином, является сильным неспецифическим стимулятором системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники При гипогликемии высвобождаются АСТН, кортизол и соматотропин Смысл этого теста заключается в задержке высвобождения АСТН и STH гипофизом Уровни этих гормонов не увеличиваются при недостаточной функции передней доли гипофиза и при заболеваниях, связанных с регуляцией системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники

Выполнение

0,1 ME Alt-инсулина/кг веса вводятся внутривенно В некоторых случаях используют более высокие дозы (0 2-0,3 МЕ/кг веса), например, у пациента с акромегалией или синдромом Кушинга Пробы крови для контроля гликемии берутся до инъекции и через 15, 30, 60, 90 и 120 минут после нее Пробы крови для определения кортизола и STH берутся перед инъекцией и через 30 60 90 и 120 минут после нее

Показания и интерпретация

Оценить тест можно только при достижении достаточной гипогликемии (ниже 400 мг/л или 50% от начальных уровней) Этот тест пригоден для диагноза заболеваний, связанных с секрецией STH

Отсутствие увеличения уровня кортизла после инъекции при нормальном или повышенном начальном уровне кортизола указывает на синдром Кушинга Уровень STH при этом заболевании не увеличивается

Для дифференциальной диагностики синдрома Кушинга этот тест не пригоден У пациентов с недостаточной функцией передней доли гипофиза может возникнуть гипогликемическая реакция на этот тест поэтому небходимо проводить тестирование под наблюдением врача с EEG контролем

5.2.6. Метопирон тест.

Принцип

Метопирон ингибирует 11-бета-гидроксилазу и, таким образом, блокирует биосинтез кортизола, кортикостерона и альдостерона Максимальная секреция АСТН управляется механизмом обратной связи что приводит к увеличению биосинтеза гормонов надпочечников В случае когда кортизол не синтезируется, концентрации 11-дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостерона увеличиваются и их определение в крови или моче дает представление о повышенной активности надпочечников

Выполнение

750 мг метопирона принимается перорально через каждые 4 часа в течение суток (не при голодании) Уровни 11-дезоксикортизола и 17-гидроксикортикоида определяют в суточной моче при приеме метопирона и после него

Интерпретация

Тест проверяет реакцию гипофиза на действие 11-гидроксистероидов по механизму обратной связи посредством соответствующей секреции АСТН Нормальная реакция указывает на нормальную функцию системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники

Нормальная или повышенная реакция наблюдается при синдроме Кушинга гипоталамо-гипофизарного происхождения

Никакой реакции на тест не наблюдается в случае синдрома Кушинга, вызванного автономной опухолью надпочечников, а также в некоторых случаях эктопического АСТН синдрома

Используя метопирон можно так повысить концентрацию 11-дезоксикортизола (у некоторых пациентов с большими опухолями) что этот уровень не будет пригоден для диагноза

5.3. Тесты подавления. 5.3.1. Тест ингибирования дексаметазоном.

Показания

- диагностика синдрома Кушинга (2 мгдексаметазона),

-дифференциальная диагностика синдрома Кушинга (8 мгдексаметазона)

Принцип

Дексаметазон ингибирует высвобождение АСТН и, таким образом, эндогенную продукцию стероидных гормонов по известному механизму обратной связи При приеме 2 мг дексаметазона в сутки у пациентов с синдромом Кушинга любого происхождения невозможно достигнуть ингибирования секреции кортизола С другой стороны, использование 8 мг дексаметазона позволяет получить такое ингибирование у пациентов с синдромом Кушинга гипоталамо-гипофизарного происхождения У пациентов с синдромом Кушинга вызванного автономной опухолью надпочечников а также у большинства пациентов с эктопическим АСТН синдромом ингибирование отсутствует

Выполнение

Короткий тест с 2 мг дексаметазона Для определения начального уровня кортизола пробы крови берутся в 8 часов утра, а в 11 часов пополудни пациент принимает перорально 2 мг дексаметазона Затем пробы крови берутся в 8 часов следующего утра Этот тест является одним из лучших для скрининга, если есть подозрение на синдром Кушинга

Короткий тест с 8 мг дексаметазона Для определения начального уровня кортизола пробы крови берутся в 8 часов утра, а в 11 часов пополудни пациент принимает перорально 8 мг дексаметазона Затем пробы крови берутся в 8 часов следующего утра

Тест с 2 мг дексаметазона 0,5 мг дексаметазона принимаются через каждые 6 часов (2 мг/24 часа) в течение двух дней Для определения уровней кортизола и стероидных гормонов (например, 17-гидроксистероидов) в плазме пробы крови берутся каждое утро в 8 часов

Тест с 8 мг дексаметазона 2 мг дексаметазоона принимаются через каждые 6 часов (8 мг/24 часа) в течение двух дней Определение выполняется аналгично предыдущему тесту

Интерпретация

Относительно теста с 2 мг дексаметазона Уровни кортизола в плазме крови ниже 40 мг/л свидетельствуют об отсутствии синдрома Кушинга Отсутствие супрессии кортизола и стероидных гормонов в моче указывает на синдром Кушинга

Относительно теста с 8 мг дексаметазона Супрессия наблюдается у пациентов с синдромом Кушинга гипоталамо-гипофизарного происхождения, но не у пациентов с синдромом Кушинга,

вызванного автономной опухолью надпочечников Если есть подозрение на синдром Кушинга гипотоламо-гипофизарного происхождения, несмотря на отсутствие супрессии, необходимо повторить тест с более высокими дозами дексаметазона (12 мг/день, в исключительных случаях до 32 мг/день) Этот тест можно более легко стандартизировать чем определение стероидных гормонов в моче

Более длительные тесты используются в тех случаях, когда должно быть проведено определение стероидных гормонов в моче Наиболее часто используются короткие тесты

Короткий тест с 8 мг дексаметазона позволяет различить первичный надпочечниковый и первичный гипофизарный синдром Кушинга лучше, чем более длительный тест с той же дозой дексаметазона

В случае центральной формы синдрома Кушинга уровень кортизола в плазме крови снижается до 50% от основной величины Рекомендуется пробы крови брать утром 2-3 раза после приема дексаметазона и определять кортизол в каждой пробе

Необходимо понимать, что отсутствие супрессии в тесте с 2 мг дексаметазона и, главным образом в тестах с дозой 8 мг не обязательно подтверждают наличие синдрома Кушинга во всех случаях Отклонения в тестах с дексаметазоном наблюдаются у 40% пациентов с серьезной эндогенной депрессией

5.4. Общий тест стимуляции гипофиза рилизинг-гормонами.

Ввебение

Рилизинг-гормоны гипоталамуса тиреотропин рилизинг-гормон (TRH), рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (LHRH), кортикотропин рилизинг-гормон (CRH) и рилизинг-гормон гормона роста (GHRH) хорошо известны и часто используются в диагностике Например, можно исследовать отдельные функции передней доли гипофиза с помощью стимуляции гипофизарными гормонами

Выполнение всех тестов с отдельными рилизинг-гормонами используется в нескольких случаях Наиболее часто исследуется функция передней доли гипофиза с использованием всех рилизинг-гормонов (их одновременная инъекция) Эти тесты очень важны для диагностики нарушений отдельных функций у пациентов с недостаточностью передней доли гипофиза

Показания

- подозрение на частичную или полную недостаточную функцию передней доли гипфиза

Можно исследовать широкий круг заболеваний системы гипоталамус-гипофиз

- воспалительные процессы (например, воспаление гипофиза, туберкулез, сифилис, энцефалит, гистиоцитоз Х,

- опухоли (например, аденома гипофиза, краниофарингиома, гамартома, астроцитома гипоталамуса, эктопическая пинеалома),

- врожденные заболевания (например, синдром Каннера, синдром Прадера-Вилли синдром Лоренса-Муна-Барде-Бидля),

-травмы,

- дегенеративные процессы (например, синдром '?Шихена, синдром "Empty sella"),

Как показали исследования, воспалительные процессы и травмы могут вызывать нарушения функции передней доли гипофиза Если наблюдается нарушение отдельной функции, то необходимо проверить другие функции

Выполнение

Необходимо выполнять тест после двухчасового отдыха пациента поскольку в этом случае увеличение уровня кортизола становится более явным (см CRN тест) Исследования начинают в 8 часов утра после легкого завтрака Лежащему пациенту устанавливается венозный катетер В 10 часов утра начинают внутривенное введение рилизинг-гормонов ЮОмкгСКН ЮОмкгОНКН 200 мкг TRH 25 мкг LHRH для женщин и 100 мкг LHRH для мужчин Рилизинг-гормоны вводятся с 30-минутным интервалом Порядок их ввода не имеет значения

Пробы крови для определения АСТН, кортизола, LH, FSH, пролактина и STH берутся за 120 60 и О минут до инъекции и через 15, 30, 45 и 60 минут после нее

Побочные эффекты наблюдаются редко, в некоторых случаях бывают чувство тепла головокружение, позывы на мочеиспускание, бледность лица

Исследуемые гормоны

АСТН, кортизл, STH TSH LH FSH и пролактин

Материал

- сыворотка крови

- плазма крови с EDTA (определение АСТН)

Интерпретация

Нормальная реакция различных гипофизарных гормонов измеренная у 5 здоровых лиц показана на рис 5 и 6 (см приложение)

Ожидаемые результаты различных функциональных тестов приведены в таблице 2 Таблица 2 Функциональные тесты диагностики заболеваний связанных с секрецией АСТН

Т или i = нормальная реакция АСТН и/или кортизола ТТ = чрезмерная реакция О = отсутствие реакции

= не показано С Кушинга = Синдром Кушинга Недост = недостаточная функция

Заключение.

Тест дает ясное представление о выработке гормонов передней долей гипофиза, а также информацию о том, находятся ли основные или стимулированные величины в сравнимой области Он позволяет различить даже слабое влияние одной или нескольких отдельных функций, а также недостаточную функцию передней доли гипофиза

Реакция гормонов, полученная с помощью общего теста стимуляции, не идентична той, которая наблюдается в результате тестов с отдельными рилизинг-гормонами Увеличение TSH после общего теста более значительно, чем при тесте с TRH Часто имеют место взаимодействия между гормонами

Общий тест стимуляции не пригоден для диагностики гиперфункции гипофиза, поскольку отдельные рилизинг-гормоны могут оказывать неспецифическое действие, например, TRH стимулирует продукцию STH у пациентов с акромегалией или продукцию АСТН у пациентов с синдромом Кушинга гипоталамо-гипофизарного происхождения.

Для полной оценки функции передней доли гипофиза необходимо знать уровни периферических гормонов. Так, нормальная реакция TSH на гипотиреоидные уровни Т4 и ТЗ точно подтверждают вторичный гипотиреоидит. Нормальная реакция LH и TSH в менопаузе может указывать на нарушение секреции гонадотропина.